Κύρια Ομιλία: Ο ρόλος της μιτοχονδριακής ομοιόστασης στο νευροεκφυλισμό και τη γήρανση


Νεκτάριος Ταβερναράκης
Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας, Ίδρυμα Τεχνολογίας και Έρευνας, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης

Τα μιτοχόνδρια αποτελούν τον κύριο ενεργειακό κόμβο του κυττάρου και είναι εξαιρετικά δυναμικά οργανίδια, παίζοντας ουσιαστικό ρόλο σε βασικές κυτταρικές λειτουργίες. Η λειτουργία τους ρυθμίζεται από πολλαπλά μονοπάτια σηματοδότησης επιδρόντας καταλυτικά στον κυτταρικό μεταβολισμό και την κυτταρική επιβίωση. Η διατήρηση της μιτοχονδριακής λειτουργίας και της ενεργειακής ομοιόστασης απαιτεί τόσο την παραγωγή νέων μιτοχονδρίων, όσο και την καταστροφή/ανακύκλωση των δυσλειτουργικών μιτοχονδρίων τα οποία έχουν υποστεί βλάβες. Οι διαταραχές της μιτοχονδριακής λειτουργίας και η υπερσυσσώρευση μιτοχονδρίων στα κύτταρα αποτελούν κύρια χαρακτηριστικά της γήρανσης και πολλών παθολογικών καταστάσεων τη συνοδεύουν. Δυσλειτουργίες στα οργανίδια αυτά είναι υπεύθυνες για σοβαρές παθολογικές καταστάσεις όπως καρδιομυοπάθειες, νευρομυϊκές ανωμαλίες, νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως οι νόσοι Parkinson’s, Alzheimer’s και άλλες. Το γεγονός αυτό υπογραμμίζει τον κεντρικό ρόλο της ομοιόστασης του περιεχομένου των κυττάρων σε μιτοχόνδρια όπως αυτό καθορίζεται από την ισορροπία ανάμεσα στη βιογένεση και την καταστροφή των μιτοχονδρίων με τη διαδικασία της ειδικής για αυτά αυτοφαγίας (μιτοφαγία, mitophagy). Ωστόσο, η κυτταρική και μοριακή βάση της ομοιόστασης του μιτοχονδριακού περιεχομένου των κυττάρων παραμένει ασαφείς. Γενετική ανάλυση των σχετικών μηχανισμών στο νηματώδη Caenorhabditis elegans αποκάλυψε ότι η πρωτεΐνη DCT-1, ομόλογη των πρωτεϊνών BNIP3 και BNIP3L / NIX, των θηλαστικών αποτελεί βασικό παράγοντα διαμεσολάβησης της μιτοχονδριακής αυτοφαγίας, κυτταρική διαδικασία η οποία συμβάλει στην προώθηση μακροζωίας και την αντοχή στο στρες ρυθμίζοντας την απομάκρυνση των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων. Η συσσώρευση των κατεστραμμένων μιτοχονδρίων, μέσα από την ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα SKN-1, πυροδοτεί μέσα από κατάλληλα σηματοδοτικά μονοπάτια τη συντονισμένη επαγωγή της μιτοχονδριακής βιογένεσης και αυτοφαγίας. Τα αποτελέσματά της ανάλυσης αναδεικνύουν ένα ομοιοστατικό βρόχο ανάδρασης που επιτρέπει στα κύτταρα να ρυθμίζουν τον πληθυσμό των μιτοχονδρίων τους προσαρμοζόμενα σε στις και ενδοκυτταρικά ή/και περιβαλλοντικά ερεθίσματα. Η μείωση των επιπέδων μιτοφαγίας κατά την γήρανση οδηγεί σε προοδευτική συσσώρευση, κυρίως μη λειτουργικών μιτοχονδρίων, ως αποτέλεσμα τόσο της μη απομάκρυνσης των κατεστραμμένων όσο και της εξασθένισης στη δημιουργία νέων μιτοχονδρίων. Κάτι τέτοιο οδηγεί τελικά σε ελάττωση του προσδόκιμου επιβίωσης. Αντίθετα, ενίσχυση της ανακύκλωσης των μιτοχονδρίων έχει ως αποτέλεσμα τη θωράκιση της ομοιόστασης των κυττάρων, την ανθεκτικότητα στο στρες και την σημαντική αύξηση της διάρκειας ζωής του οργανισμού.

The role of mitochondrial homeostasis in neurodegeneration and ageing

Nektarios Tavernarakis
Institute of Molecular Biology and Biotechnology, Foundation for Research and Technology-Hellas, Medical School, University of Crete, Heraklion, Crete, Greece

Mitochondria, the main energy hub of the cell, are highly dynamic organelles, playing essential roles in fundamental cellular processes. Mitochondrial function impinges on several signalling pathways modulating cellular metabolism, cell survival and healthspan. Maintenance of mitochondrial function and energy homeostasis requires both generation of newly synthesized and elimination of dysfunctional mitochondria. Impaired mitochondrial function and excessive mitochondrial content are major characteristics of ageing and several human pathophysiological conditions, highlighting the pivotal role of the coordination between mitochondrial biogenesis and mitophagy. However, the cellular and molecular underpinnings of mitochondrial mass homeostasis remain obscure. We found that DCT-1, the Caenorhabditis elegans homolog of mammalian BNIP3 and BNIP3L/NIX, is a key mediator of mitophagy promoting longevity under stress. DCT-1 acts downstream of the PINK-1-PDR-1/Parkin pathway and is ubiquitinated upon mitophagy-inducing conditions to mediate the removal of damaged mitochondria. Accumulation of damaged mitochondria triggers SKN-1 activation, which initiates a bipartite retrograde signaling pathway stimulating the coordinated induction of both mitochondrial biogenesis and mitophagy genes. Taken together, our results unravel a homeostatic feedback loop that allows cells to adjust their mitochondrial population in response to environmental and intracellular cues. Age-dependent decline of mitophagy both inhibits removal of dysfunctional or superfluous mitochondria and impairs mitochondrial biogenesis resulting in progressive mitochondrial accretion and consequently, deterioration of cell function.